310 Irin alagbara, irin capillary coil tubing paati kemikali, ipa ti awọn eka dystrophin glycoprotein ni mechanotransduction ti awọn sẹẹli iṣan.

O ṣeun fun lilo si Nature.com.O nlo ẹya ẹrọ aṣawakiri kan pẹlu atilẹyin CSS lopin.Fun iriri ti o dara julọ, a ṣeduro pe ki o lo ẹrọ aṣawakiri imudojuiwọn kan (tabi mu Ipo Ibamu ṣiṣẹ ni Internet Explorer).Ni afikun, lati rii daju atilẹyin ti nlọ lọwọ, a fihan aaye naa laisi awọn aza ati JavaScript.
Sliders nfihan awọn nkan mẹta fun ifaworanhan.Lo awọn ẹhin ati awọn bọtini atẹle lati gbe nipasẹ awọn ifaworanhan, tabi awọn bọtini idari ifaworanhan ni ipari lati gbe nipasẹ ifaworanhan kọọkan.

310 Irin alagbara, irin capillary okun ọpọn awọn olupese

Dystrophin jẹ amuaradagba akọkọ ti eka dystrophin-glycoprotein (DGC) ninu iṣan egungun ati cardiomyocytes.Dystrophin so cytoskeleton actin mọ matrix extracellular (ECM).Idinku ti asopọ laarin matrix extracellular ati cytoskeleton intracellular le ni awọn abajade ti o buruju fun homeostasis ti awọn sẹẹli iṣan, ti o yori si nọmba awọn dystrophy ti iṣan.Ni afikun, ipadanu ti awọn DGC ti iṣẹ ṣiṣe yori si ilọsiwaju ti iṣan cardiomyopathy ati iku ti tọjọ.Dystrophin n ṣiṣẹ bi orisun omi molikula ati DHA ṣe ipa pataki ninu mimu iduroṣinṣin ti sarcolemma.Pẹlupẹlu, ẹri n ṣajọpọ sisopọ DGC si ifihan agbara ẹrọ, botilẹjẹpe ipa yii ko ni oye.Nkan atunyẹwo yii ni ero lati pese iwo ode oni ti awọn DGCs ati ipa wọn ninu mechanotransduction.A kọkọ jiroro lori ibatan eka laarin awọn ẹrọ iṣelọpọ sẹẹli iṣan ati iṣẹ, ati lẹhinna ṣe atunyẹwo iwadii aipẹ lori ipa ti eka dystrophin glycoprotein ni mechanotransduction ati itọju iduroṣinṣin biomechanical sẹẹli iṣan.Nikẹhin, a ṣe ayẹwo awọn iwe ti o wa lọwọlọwọ lati ni oye bawo ni ifihan agbara DGC ṣe n ṣe agbedemeji pẹlu awọn ipa ọna mechanosignaling lati ṣe afihan awọn aaye idasi iwaju ti o pọju, pẹlu idojukọ pato lori cardiomyopathy.
Awọn sẹẹli wa ni ibaraẹnisọrọ nigbagbogbo pẹlu microenvironment wọn, ati ibaraẹnisọrọ ọna meji laarin wọn jẹ pataki fun itumọ ati isọpọ ti alaye biomechanical.Biomechanics ṣakoso awọn bọtini iṣẹlẹ atẹle (fun apẹẹrẹ, awọn atunto cytoskeletal) nipa ṣiṣakoso phenotype cellular lapapọ ni aaye ati akoko.Aarin si ilana yii ni awọn cardiomyocytes jẹ agbegbe iye owo, agbegbe nibiti sarcolemma ti sopọ si sarcomere ti o jẹ ti integrin-talin-vinculin ati awọn eka dystrophin-glycoprotein (DGC).Ti o somọ si cytoskeleton intracellular, awọn adhesions focal discrete wọnyi (FAs) ṣe ikede kasikedi ti awọn ayipada cellular biomechanical ati biokemika ti o ṣakoso iyatọ, afikun, organogenesis, ijira, ilọsiwaju arun, ati diẹ sii.Iyipada awọn ipa biomechanical sinu biokemika ati/tabi (epi) awọn iyipada jiini ni a mọ si mechanotransduction1.
Awọn olugba transmembrane integrin 2 ti pẹ ti mọ lati daduro matrix extracellular ninu awọn sẹẹli ati laja mejeeji ifihan inu ati ita.Ni afiwe pẹlu integrins, awọn DGCs di ECM mọ cytoskeleton, ti n ṣe agbekalẹ ọna asopọ pataki laarin ita ati inu sẹẹli3.Dystrophin gigun-kikun (Dp427) jẹ afihan akọkọ ni inu ọkan ati iṣan egungun, ṣugbọn tun ṣe akiyesi ni awọn tissu ti eto aifọkanbalẹ aarin, pẹlu retina ati Purkinje tissue4.Awọn iyipada ninu integrins ati DGC ni a ro pe o jẹ awọn okunfa ti iṣan dystrophy ti iṣan ati ilọsiwaju ti o ni ilọsiwaju cardiomyopathy (DCM) (Table 1) 5,6.Ni pataki, awọn iyipada DMD ti n ṣe koodu amuaradagba dystrophin aarin DGCs fa dystrophy muscular Duchenne (DMD)7.DGC jẹ akojọpọ awọn akojọpọ pupọ pẹlu α- ati β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, ati dystrophin8.
Dystrophin jẹ amuaradagba cytoskeletal ti a fi koodu si nipasẹ DMD (Xp21.1-Xp22) ti o ṣe ipa aringbungbun ni mimu DGC.DGC ṣe itọju iduroṣinṣin ti sarcolemma, awọ ara pilasima ti àsopọ iṣan striated.Dystrophin siwaju sii attenuates bibajẹ ṣẹlẹ nipasẹ ihamọ nipa sise bi a molikula orisun omi ati molikula scaffold9,10.Dytrophin gigun-kikun ni iwuwo molikula kan ti 427 kDa, sibẹsibẹ, nitori ọpọlọpọ awọn olupolowo inu ni DMD, ọpọlọpọ awọn isoforms truncated ti nwaye nipa ti ara wa, pẹlu Dp7111.
Awọn ọlọjẹ ẹya ara ẹrọ ti han lati wa ni agbegbe si dystrophin, pẹlu awọn mechanotransducers otitọ gẹgẹbi neuronal nitric oxide synthase (nNOS), amuaradagba ti o ni ibatan Bẹẹni (YAP), ati caveolin-3, nitorina o nsoju awọn ẹya pataki ti ifihan agbara cellular.Awọn akojọpọ 12, 13, 14. Ni afikun si adhesion, ilana cellular ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn ibaraẹnisọrọ laarin awọn sẹẹli ati matrix, ti a ṣe nipasẹ awọn integrins ati awọn ibi-afẹde isalẹ wọn, awọn eka meji wọnyi ṣe afihan wiwo laarin "inu" ati "ita" ti sẹẹli naa. .Idabobo awọn ifaramọ aifọwọyi wọnyi lati iparun ajeji jẹ pataki si ihuwasi sẹẹli ati iwalaaye.Ni afikun, atilẹyin data pe dystrophin jẹ modulator ti awọn ikanni ion mechanosensitive, pẹlu awọn ikanni ti a mu ṣiṣẹ, paapaa L-type Ca2 + awọn ikanni ati awọn ikanni TRPC 15.
Botilẹjẹpe dystrophin ṣe pataki fun iṣẹ homeostatic ti awọn sẹẹli iṣan striated, awọn ilana atilẹyin kongẹ ko han gbangba, pataki ipa ti dystrophin ati agbara rẹ lati ṣe bi mechanosensor ati aabo ẹrọ.Nitori pipadanu dystrophin, ọpọlọpọ awọn ibeere ti ko dahun ti dide, pẹlu: jẹ awọn ọlọjẹ mechanosensitive gẹgẹbi YAP ati AMPK ti ko tọ si sarcolemma;Ṣe crosstalk wa pẹlu awọn integrins, awọn ipo ti o le ja si mechanotransduction ajeji bi?Gbogbo awọn ẹya wọnyi le ṣe alabapin si phenotype DCM ti o lagbara ti a rii ni awọn alaisan pẹlu DMD.
Ni afikun, idapọ ti awọn ayipada ninu awọn ohun-ọṣọ biomechanics cellular pẹlu gbogboogbo DMD phenotype ni awọn ilolu ile-iwosan pataki.DMD jẹ dystrophy ti iṣan ti o ni asopọ X ti o kan awọn ọkunrin 1: 3500-5000, ti a ṣe afihan nipasẹ isonu ibẹrẹ ti arinbo (<5 ọdun) ati DCM ti nlọsiwaju pẹlu asọtẹlẹ buru pupọ ju DCM ti awọn etiologies miiran16,17,18.
Awọn biomechanics ti ipadanu dystrophin ko ti ṣe apejuwe ni kikun, ati pe nibi a ṣe atunyẹwo ẹri ti o ṣe atilẹyin imọran pe dystrophin ko ṣe ipa mechanoprotective, ie mimu iduroṣinṣin ti sarcolemma, ati pe o ṣe pataki ni mechanotransduction.Ni afikun, a ṣe atunyẹwo ẹri ti o ni iyanju ọrọ agbekọja pataki pẹlu awọn integrins, ni pataki abuda laminin α7β1D ni awọn sẹẹli iṣan ti o ya.
Awọn ifibọ ati awọn piparẹ jẹ iduro fun nọmba nla ti awọn iyipada ni DMD, pẹlu 72% ti awọn iyipada ti o ṣẹlẹ nipasẹ iru awọn iyipada19.Ni ile-iwosan, DMD ṣafihan ni igba ikoko (≤5 ọdun) pẹlu hypotension, ami Gower rere, ilọsiwaju idaduro ti awọn iyipada ti o ni ibatan ọjọ-ori, idaduro ọpọlọ, ati atrophy iṣan ti iṣan.Ibanujẹ atẹgun ni itan-akọọlẹ jẹ idi pataki ti iku ni awọn alaisan DMD, ṣugbọn itọju atilẹyin ti o ni ilọsiwaju (corticosteroids, titẹ oju-ọna atẹgun ti o tẹsiwaju) ti pọ si ireti igbesi aye ninu awọn alaisan wọnyi, ati agbedemeji ọjọ-ori ti awọn alaisan DMD ti a bi lẹhin 1990 jẹ ọdun 28.1 ọdun 20,21. ..Bibẹẹkọ, bi iwalaaye alaisan ti n pọ si, asọtẹlẹ ti DCM ti o ni ilọsiwaju jẹ buru pupọ ni akawe si awọn cardiomyopathies16 miiran, ti o yori si ikuna ọkan-ipin-ipari, eyiti o jẹ idi pataki ti iku lọwọlọwọ, ṣiṣe iṣiro to 50% ti awọn iku DMD17,18.
DCM ti o ni ilọsiwaju jẹ eyiti o ni ijuwe nipasẹ pipọ ventricular ventricular dilatation ati ibamu, tinrin ventricular, infiltration fibrofatty ti o pọ si, iṣẹ systolic ti o dinku, ati alekun igbohunsafẹfẹ ti arrhythmias.Iwọn ti DCM ninu awọn alaisan ti o ni DMD fẹrẹ jẹ gbogbo agbaye ni ipari ọdọ (90% si 18 ọdun ti ọjọ ori), ṣugbọn o wa ni isunmọ 59% ti awọn alaisan nipasẹ ọdun 10 ti ọjọ-ori8,22.Sisọ ọrọ yii ṣe pataki bi ida ejection ventricular osi ti n dinku ni imurasilẹ ni iwọn 1.6% fun ọdun23.
Arrhythmias ọkan ọkan wọpọ ni awọn alaisan ti o ni DMD, paapaa sinus tachycardia ati tachycardia ventricular, ati pe o jẹ idi ti iku ọkan ọkan lojiji22.Arrhythmias jẹ abajade ti infiltration fibrofatty, ni pataki ni ventricle osi subbasal, eyiti o ṣe ailagbara ipadabọ ipadabọ bi daradara bi [Ca2 +] iṣiṣe processing ati dysfunction ion channel dysfunction24,25.Idanimọ igbejade ọkan ọkan ile-iwosan jẹ pataki, nitori awọn ilana itọju tete le ṣe idaduro ibẹrẹ ti DCM ti o lagbara.
Pataki ti atọju aiṣedeede ọkan ati aapọn iṣan ti iṣan ni a fihan ninu iwadi ti o nifẹ ti o lo awoṣe asin ti DMD ti a npe ni mdx26 lati ṣe iwadi awọn ipa ti imudarasi iṣan iṣan ti iṣan lai ṣe idojukọ awọn iṣoro ọkan ọkan ti o wa ni DMD.Nibi, awọn onkọwe ṣe afihan ilosoke paradoxical 5-agbo ni ailagbara ọkan lẹhin ilọsiwaju ninu iṣan egungun, ati awọn eku ni idinku nla ni ida ejection26.Imudara iṣẹ-ara iṣan ti o ni ilọsiwaju jẹ ki iṣẹ-ṣiṣe ti ara ti o ga julọ lati fi diẹ sii igara lori myocardium, ti o jẹ ki o ni ifaragba si iṣẹ-ṣiṣe gbogbogbo.Eyi ṣe afihan pataki ti atọju awọn alaisan DMD ni apapọ ati awọn iṣọra lodi si itọju ailera ti iṣan nikan.
Awọn DGC ṣe ọpọlọpọ awọn iṣẹ afikun, eyun, pese iduroṣinṣin igbekalẹ si sarcolemma, di apanirun molikula ti o ṣe bi ọna asopọ ifihan, ṣe ilana awọn ikanni ion mechanosensitive, ipilẹ ti mechanotransduction idiyele, ati kopa ninu gbigbe agbara ita ni agbegbe ti agbegbe naa. ribs (aworan 1b)..Dystrophin ṣe ipa aringbungbun ni agbara yii, ati nitori wiwa ti ọpọlọpọ awọn olupolowo inu, ọpọlọpọ awọn isoforms oriṣiriṣi wa, ọkọọkan n ṣe ipa ti o yatọ ni oriṣiriṣi awọn ara.Awọn ikosile ti ara ti o yatọ ti awọn isoforms dystrophin oriṣiriṣi ṣe atilẹyin imọran pe isoform kọọkan ṣe ipa ti o yatọ.Fun apẹẹrẹ, àsopọ ọkan ọkan n ṣalaye ipari ni kikun (Dp427m) bakanna bi isoform Dp71m kukuru ti dystrophin, lakoko ti iṣan egungun n ṣalaye akọkọ ti awọn meji.Akiyesi ti ipa ti subtype kọọkan le ṣe afihan kii ṣe iṣẹ iṣe ti ẹkọ iṣe ti ara nikan, ṣugbọn tun pathogenesis ti dystrophy ti iṣan.
Aṣoju sikematiki ti dystrophin-gigun (Dp427m) ati kekere, isoform Dp71 gedu.Dystrophin ni awọn spekitin 24 tun ti yapa nipasẹ awọn loops mẹrin, bakanna bi aaye-iṣẹ actin-binding (ABD), aaye cysteine-ọlọrọ (CR), ati C-terminus (CT).Awọn alabaṣepọ abuda bọtini ti jẹ idanimọ, pẹlu microtubules (MTs) ati sarcolemma.Ọpọlọpọ awọn isoforms ti Dp71 wa, Dp71m tọka si isan iṣan ati Dp71b n tọka si isoform isan iṣan.Ni pataki, Dp71f n tọka si isoform cytoplasmic ti awọn neuronu.b Ẹka dystrophin-glycoprotein (DHA) wa ninu sarcolemma lapapọ.Awọn ipa biomechanical yipada laarin ECM ati F-actin.Ṣe akiyesi ọrọ agbekọja ti o pọju laarin awọn DGCs ati ifaramọ integrin, Dp71 le ṣe ipa kan ninu awọn ifaramọ idojukọ.Ti a ṣẹda pẹlu Biorender.com.
DMD jẹ dystrophy iṣan ti o wọpọ julọ ati pe o ṣẹlẹ nipasẹ awọn iyipada ni DMD.Sibẹsibẹ, lati ni kikun riri oye wa lọwọlọwọ ti ipa ti anti-dystrophin, o ṣe pataki lati gbe si ipo ti DGC lapapọ.Nitorinaa, awọn ọlọjẹ miiran ti o jẹ apakan yoo jẹ apejuwe ni ṣoki.Awọn akopọ amuaradagba ti DGC bẹrẹ lati ṣe iwadi ni ipari awọn ọdun 1980, pẹlu akiyesi pataki si dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 ati Ervasti30 ṣe awari pataki kan nipa idamo dystrophin, amuaradagba 427 kDa ni iṣan striated31.
Lẹhin naa, awọn akojọpọ ihalẹ miiran ni a fihan lati ni nkan ṣe pẹlu dystrophin, pẹlu sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, ati syntrophins8, eyiti o jẹ apẹrẹ DGC lọwọlọwọ.Abala yii yoo kọkọ tan kaakiri ẹri fun ipa ti DGC ni iwoye mechanosensory lakoko ti o ṣe ayẹwo awọn paati kọọkan ni awọn alaye.
Isoform dystrophin-gigun-gigun ti o wa ninu iṣan isan iṣan jẹ Dp427m (fun apẹẹrẹ “m” fun iṣan lati ṣe iyatọ rẹ lati ọpọlọ) ati pe o jẹ amuaradagba ti o ni apẹrẹ ọpá nla pẹlu awọn agbegbe iṣẹ ṣiṣe mẹrin ti o wa labẹ sarcolemma cardiomyocyte, paapaa ni agbegbe idiyele. 29, 32. Dp427m, ti a ṣe koodu nipasẹ jiini DMD lori Xp21.1, ni awọn exons 79 ti ipilẹṣẹ ni megabases 2.2 ati pe o jẹ jiini ti o tobi julọ ninu genome8 wa.
Ọpọlọpọ awọn olupolowo inu inu ni DMD ṣe agbejade ọpọlọpọ awọn isoforms dystrophin truncated, diẹ ninu eyiti o jẹ pato ti ara.Ti a fiwera si Dp427m, Dp71m jẹ gige ni pataki ati pe ko ni aaye atunwi spectrin tabi agbegbe ABD N-terminal kan.Bibẹẹkọ, Dp71m da duro ọna abuda C-terminal.Ninu awọn cardiomyocytes, ipa ti Dp71m ko ṣe akiyesi, ṣugbọn o ti han lati ṣe agbegbe ni T tubules, ni iyanju pe o le ṣe iranlọwọ lati ṣe ilana isọdọkan-imurasilẹ 33,34,35.Si imọ wa, wiwa laipe ti Dp71m ni awọn iṣan inu ọkan ti gba akiyesi diẹ, ṣugbọn diẹ ninu awọn ẹkọ ṣe imọran pe o ni nkan ṣe pẹlu awọn ikanni ion ti n ṣiṣẹ, ati Masubuchi daba pe o le ṣe ipa ninu ilana ti nNOS33., 36. Ni ṣiṣe bẹ, Dp71 ti gba ifojusi pataki ni neurophysiology ati iwadi platelet, awọn agbegbe ti o le pese imọran si ipa kan ninu awọn cardiomyocytes37,38,39.
Ninu iṣan aifọkanbalẹ, isoform Dp71b jẹ afihan ni pataki, pẹlu awọn isoforms 14 royin38.Piparẹ ti Dp71b, olutọsọna pataki ti aquaporin 4 ati Kir4.1 awọn ikanni potasiomu ninu eto aifọkanbalẹ aarin, ti han lati paarọ idena-ẹjẹ-ọpọlọ permeability40.Fun ipa ti Dp71b ni ilana ikanni ion, Dp71m le ṣe ipa kanna ni awọn cardiomyocytes.
Iwaju DGC ni ganglia costal lẹsẹkẹsẹ tọka ipa kan ninu mechanotransduction, ati nitootọ o ti han lati ṣepọ-agbegbe pẹlu integrin-talin-vinculin complexes 41.Pẹlupẹlu, fun pe apakan iye owo jẹ idojukọ fun mechanotransduction transverse, agbegbe ti Dp427m nibi ṣe afihan ipa rẹ ni aabo awọn sẹẹli lati ibajẹ ti o fa nipasẹ ihamọ.Siwaju sii, Dp427m ṣe ajọṣepọ pẹlu actin ati microtubule cytoskeleton, nitorinaa ipari asopọ laarin agbegbe intracellular ati matrix extracellular.
N-terminus ti o ni aaye actin-binding 1 (ABD1) ni awọn ibugbe calmodulin homology (CH) meji ti o nilo fun ibaraenisepo pẹlu F-actin ati didimu isoform γ-actin si sarcolemma42,43.Dystrophin le ṣe alabapin si viscoelasticity gbogbogbo ti awọn cardiomyocytes nipa sisọmọ si cytoskeleton subsarcolemmal, ati isọdi rẹ ninu ganglia iye owo ṣe atilẹyin ilowosi rẹ ninu mechanotransduction bi daradara bi mechanoprotection44,45.
Aarin mojuto agbegbe ni awọn ọlọjẹ 24 spectrin-bii atunwi, ọkọọkan eyiti o fẹrẹ to awọn iṣẹku amino acid 100 ni gigun.Awọn atunṣe spectrin ti wa ni interspersed pẹlu awọn ibugbe mitari mẹrin, fifun ni irọrun amuaradagba ati iwọn giga ti extensibility.Dystrophin spectrin tun le ṣafihan laarin iwọn awọn ipa-ara ti awọn ipa (15-30 pN) ti o gbooro lati 21 nm si 84 nm, awọn ipa ti o ṣee ṣe fun ihamọ myosin 46.Awọn ẹya wọnyi ti agbegbe spekitirin tun gba dystrophin laaye lati ṣiṣẹ bi imudani mọnamọna molikula.
Ọpa aarin ti Dp427m ṣe idaniloju agbegbe rẹ ni sarcolemma, ni pato, nipasẹ hydrophobic ati awọn ibaraẹnisọrọ electrostatic pẹlu phosphatidylserine 47,48.O yanilenu, aarin aarin ti dystrophin ṣe ibaraenisepo yatọ si pẹlu sarcolemma phospholipids ni awọn egungun ati awọn tissu ọkan ọkan, o ṣee ṣe afihan awọn ilana orisun omi oriṣiriṣi.lominu ni, nigba ti skeletal isan ti wa ni tun ni nkan ṣe pẹlu R10-R1249.
Isopọmọ si cytoskeleton γ-actin nbeere ABD2 spectrin tun agbegbe 11–17, eyiti o ni awọn iṣẹku amino acid ipilẹ ati ti o yatọ si aaye F-actin-binding CH.Microtubules ṣe ajọṣepọ taara pẹlu agbegbe ipilẹ ti dystrophin, ibaraenisepo yii nilo awọn iṣẹku ti spectrin tun 4-15 ati 20-23, ati pe wiwa ankyrin B ni a nilo lati ṣe idiwọ dida awọn microtubules ni aaye yii.Awọn tubes ko si 50,51,52.Aafo laarin awọn microtubules ati dystrophin ti han lati mu DMD Ẹkọ-ara nipa jijẹ ẹya atẹgun ti o ni ifaseyin (X-ROS).
Agbegbe CR nipasẹ ankyrin B jẹ oran miiran fun sarcolemmal phospholipids52.Ankyrin-B ati ankyrin-G ni a nilo fun isọdi agbegbe iha ti dystrophin/DGC, ati isansa wọn ni abajade ni ilana sarcolemmal ti o tan kaakiri ti DGC52.
Ibugbe CR ni aaye WW abuda kan ti o ṣe ajọṣepọ taara pẹlu ero abuda PPxY ti β-DG.Nipa sisopọ si eka dystrophin-glycan, dystrophin pari ọna asopọ laarin inu ati ita ti cell54.Isopọ yii ṣe pataki fun iṣan isan, bi a ti jẹri nipasẹ otitọ pe idalọwọduro asopọ laarin ECM ati inu inu sẹẹli naa yori si dystrophy iṣan ti o fi opin si igbesi aye.
Nikẹhin, agbegbe CT jẹ agbegbe ti o ni ipamọ pupọ ti o ṣe agbekalẹ helix kan ti o ni asopọ ati pe o ṣe pataki fun sisopọ si α-dystrobrevin ati α1-, β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin sopọ mọ agbegbe CT ti dystrophin ati pese afikun resistance si dystrophin ni sarcolemma57.
Lakoko idagbasoke ọmọ inu oyun ati ọmọ inu oyun, Utrophin jẹ afihan pupọ ni ọpọlọpọ awọn tisọ, pẹlu awọn sẹẹli endothelial, iṣan aifọkanbalẹ, ati isan iṣan striated58.Utrophin jẹ afihan nipasẹ UTRN ti o wa lori chromosome 6q ati pe o jẹ autolog dystrophin pẹlu 80% amuaradagba homology.Lakoko idagbasoke, utrophin ti wa ni agbegbe ni sarcolemma ṣugbọn o ti tẹmọlẹ ni pataki ni iṣan isan iṣan lẹhin ibimọ, nibiti o ti rọpo nipasẹ dystrophin.Lẹhin ibimọ, agbegbe ti utrophin wa ni opin si awọn tendoni ati awọn iṣan neuromuscular ti awọn iṣan egungun58,59.
Awọn alabaṣiṣẹpọ abuda Utrophin jẹ eyiti o jọra si awọn ti dystrophins, botilẹjẹpe diẹ ninu awọn iyatọ bọtini ti ṣe apejuwe.Fun apẹẹrẹ, dystrophin ṣe ajọṣepọ pẹlu β-DG nipasẹ aaye WW rẹ, eyiti o jẹ iduroṣinṣin nipasẹ agbegbe ZZ (ti a npè ni fun agbara rẹ lati di awọn ions zinc meji) laarin agbegbe CT rẹ, nibiti awọn iṣẹku acid 3307-3354 ṣe pataki paapaa fun ibaraenisepo60 ., 61. Utrophin tun sopọ mọ β-DG nipasẹ aaye WW / ZZ, ṣugbọn awọn iṣẹku gangan ti o ṣe atilẹyin ibaraenisepo yii yatọ si awọn iṣẹku dystrophin (3307-3345 ni dystrophin ati 3064-3102 ni utrophin) 60,61.Ni pataki, isunmọ utrophin si β-DG jẹ isunmọ 2-agbo kekere ni akawe si dystrophin 61. Dystrophin ti royin lati sopọ mọ F-actin nipasẹ spectrin tun 11-17, lakoko ti awọn aaye ti o jọra ni utrophin ko le sopọ mọ F-actin, paapaa ni awọn ifọkansi giga, ṣugbọn o le ṣe ajọṣepọ nipasẹ awọn ibugbe CH wọn.Igbese 62,63,64.Lakotan, ko dabi dystrophin, utrophin ko le sopọ mọ microtubules51.
Ni biomechanical, utrophin spectrin tun ni ilana ṣiṣi silẹ pato ni akawe si dystrophin65.Utrophin-spectrin tun imuṣiṣẹ ni awọn ologun ti o ga, iru si titin ṣugbọn kii ṣe dystrophin65.Eyi ni ibamu pẹlu isọdi agbegbe rẹ ati ipa ninu gbigbe agbara rirọ rirọ ni awọn ọna asopọ tendoni, ṣugbọn o le jẹ ki utrophin ko dara lati ṣe bi orisun omi molikula ni awọn ipa ifibọ ti o fa nipasẹ ihamọ 65.Papọ, awọn data wọnyi daba pe iṣelọpọ ẹrọ ati awọn agbara mechanobuffering le yipada ni iwaju ilokulo utrophin, ni pataki ti a fun ni awọn alabaṣepọ abuda oriṣiriṣi / awọn ọna ṣiṣe, sibẹsibẹ eyi nilo iwadii esiperimenta siwaju.
Lati oju wiwo iṣẹ, otitọ pe utrophin gbagbọ pe o ni awọn ipa kanna si dystrophin jẹ ki o jẹ ibi-afẹde itọju ti o pọju fun DMD66,67.Ni otitọ, diẹ ninu awọn alaisan DMD ti han si utrophin overexpress, o ṣee ṣe bi ilana isanpada, ati pe a ti mu phenotype pada ni aṣeyọri ni awoṣe Asin pẹlu utrophin overexpression 68.Lakoko ti iṣagbega ti utrophin jẹ ilana itọju ailera ti o ṣeeṣe, akiyesi ti iṣe ati iyatọ iṣẹ-ṣiṣe laarin utrophin ati dystrophin ati iwulo ti inducing overexpression yii pẹlu isọdi to dara pẹlu sarcolemma jẹ ki ilana igba pipẹ ti utrophin ṣi koyewa.Paapaa, awọn oluyaworan obinrin ṣe afihan ilana mosaic ti ikosile utrophin, ati ipin laarin dystrophin ati utrophin le ni ipa iwọn ti cardiomyopathy ti a ti sọ ni awọn alaisan wọnyi, 69 botilẹjẹpe awọn awoṣe murine ti awọn gbigbe ti han..
Ẹjẹ dystroglycan ni awọn ọlọjẹ meji, α- ati β-dystroglycan (α-, β-DG), mejeeji ti a kọwe lati inu ẹda DAG1 ati lẹhinna post-translationally cleafed sinu awọn ọlọjẹ paati meji 71.α-DG jẹ glycosylated ti o ga julọ ni abala extracellular ti DGCs ati ibaraenisepo taara pẹlu awọn iṣẹku proline ni laminin α2 bakanna pẹlu agrin72 ati picaculin73 ati agbegbe CT / CR ti dystrophin73,74,75,76.Glycosylation ti o ni asopọ O, paapaa ti awọn iṣẹku serine, ni a nilo fun ibaraenisepo rẹ pẹlu ECM.Ọna glycosylation pẹlu ọpọlọpọ awọn enzymu ti awọn iyipada wọn yorisi dystrophy ti iṣan (wo tun Tabili 1).Iwọnyi pẹlu O-mannosyltransferase POMT2, fucutin ati amuaradagba ti o ni ibatan fucutin (FKRP), ribitol phosphotransferases meji ti o ṣafikun tandem ribitol phosphates si glycan mojuto, ati amuaradagba LARGE1 ti o ṣafikun xylose ati glucose.Polysaccharide uronic acid laini, ti a tun mọ si glycan matrix ni opin glycan77.FKRP tun ṣe alabapin ninu idagbasoke ati itọju ECM, ati awọn iyipada ninu rẹ yorisi ikosile ti dinku ti laminin α2 ati α-DG77,78,79.Ni afikun, FKRP tun le ṣe itọsọna didasilẹ ti basal lamina ati matrix extracellular ọkan ọkan nipasẹ fibronectin glycosylated 80.
β-DG ni ero abuda PPxY kan ti o ṣe agbegbe taara ati awọn olutẹpa YAP12.Eyi jẹ wiwa ti o ni iyanilenu bi o ṣe tumọ si pe DGC n ṣe ilana iyipo sẹẹli cardiomyocyte.α-DH ni neonatal cardiomyocytes ṣe ajọṣepọ pẹlu agrin, eyiti o ṣe agbega isọdọtun ọkan ati DGC76 lysis nitori idagbasoke sẹẹli.Bi awọn cardiomyocytes ti dagba, ikosile aggrin dinku ni ojurere ti lamini, eyiti a ro pe o ṣe alabapin si imuni ọmọ sẹẹli76.Morikawa12 fihan pe ilọpo meji ti dystrophin ati salvador, olutọsọna odi ti YAP, nyorisi hyperproliferation ti cardiomyocytes ninu awọn rumen ti nfa infarct.Eyi yori si imọran igbadun pe ifọwọyi YAP le jẹ ti iye ile-iwosan ni idilọwọ ipadanu tissu lẹhin infarction myocardial.Nitorinaa, agin-induced DGC lysis le ṣe aṣoju ipo ti o gba laaye fun imuṣiṣẹ YAP ati pe o jẹ ọna ti o pọju fun isọdọtun ọkan.
Ni iṣelọpọ, α- ati β-DG nilo lati ṣetọju ibaraenisepo laarin sarcolemma ati Layer basal 81.Mejeeji α-DG ati α7 integrins ṣe alabapin si iran agbara ni ganglion iye owo, ati isonu ti α-DG nfa ipinya ti sarcolemma lati lamina basal, nlọ iṣan iṣan ti iṣan ti o jẹ ipalara si ibajẹ ti o fa ipalara.Gẹgẹbi a ti ṣalaye tẹlẹ, eka dystroglycan n ṣe ilana iyipada gbogbogbo ti awọn DGCs, nibiti isọdi si awọn abajade ligand ligand lamini ni phosphorylation tyrosine ti ero-pipa-binding motif PPPY ti β-DG892.Tyrosine phosphorylation nibi nse agbega dystrophin disassembly, eyi ti o yipo awọn DGC eka.Nipa ti ẹkọ-ara, ilana yii jẹ ilana ti o ga julọ, eyiti ko si ni dystrophy ti iṣan82, botilẹjẹpe awọn ilana ti o wa ni ipilẹ ti o ṣakoso ilana yii ko ni oye ni kikun.
Na isan cyclic ti han lati muu ERK1/2 ati awọn ipa ọna AMPK ṣiṣẹ nipasẹ eka dystrophin ati protein plectin83 ti o ni ibatan.Papọ, plectin ati dystroglycan ni a nilo kii ṣe lati ṣe bi scaffold nikan, ṣugbọn lati kopa ninu mechanotransduction, ati ikọlu ti plectin yori si idinku ninu iṣẹ ṣiṣe ti ERK1/2 ati AMPK83.Plectin tun sopọ mọ cytoskeletal agbedemeji filament desmin, ati pe desmin overexpression ti han lati mu ilọsiwaju phenotype arun ni mdx:desmin ati awọn eku mdx, awoṣe Asin knockout DMD84 kan.Nipa ibaraenisepo pẹlu β-DG, plectin ni aiṣe-taara sopọ DGC si paati cytoskeleton yii.Ni afikun, dystroglycan ṣe ajọṣepọ pẹlu amuaradagba ifosiwewe olugba idagba 2 (Grb2), eyiti o mọ pe o ni ipa ninu awọn atunto cytoskeletal85.Muu ṣiṣẹ Ras nipasẹ integrin ti han lati jẹ laja nipasẹ Grb2, eyiti o le pese ipa ọna ti o pọju fun crosstalk laarin awọn integrins ati DGC86.
Awọn iyipada ninu awọn Jiini ti o ni ipa ninu glycosylation α-DH yori si ohun ti a npe ni dystrophy ti iṣan.Dystroglycanopathies ṣe afihan ilopọ ile-iwosan ṣugbọn o jẹ pataki nipasẹ idalọwọduro ninu ibaraenisepo laarin α-DG ati laminin α277.Dystrophiglicanoses ti o ṣẹlẹ nipasẹ awọn iyipada akọkọ ni DAG1 jẹ eyiti o ṣọwọn pupọju, boya nitori wọn jẹ apaniyan oyun87, nitorinaa jẹrisi iwulo fun ajọṣepọ cellular pẹlu ECM.Eyi tumọ si pe pupọ julọ awọn arun glycan dystrophic ni o ṣẹlẹ nipasẹ awọn iyipada amuaradagba keji ti o ni nkan ṣe pẹlu glycosylation.Fun apẹẹrẹ, awọn iyipada ninu POMT1 fa aiṣan-ara Walker-Warburg ti o lagbara pupọju, eyiti o jẹ afihan nipasẹ anencephaly ati pe ireti igbesi aye kuru (kere ju ọdun 3)88.Bibẹẹkọ, awọn iyipada FKRP ni pataki julọ farahan bi dystrophy ti iṣan-apa-girdle (LGMD), eyiti o jẹ igbagbogbo (ṣugbọn kii ṣe nigbagbogbo) ni iwọn kekere.Sibẹsibẹ, awọn iyipada ni FKRP ti han lati jẹ idi toje ti WWS89.Ọpọlọpọ awọn iyipada ni a ti ṣe idanimọ ni FKRP, eyiti iyipada ti oludasile (c.826>A) nfa LGMD2I90 julọ.
LGMD2I jẹ dystrophy ti iṣan ti iṣan ti o ni irẹlẹ ti pathogenesis da lori idalọwọduro asopọ laarin matrix extracellular ati cytoskeleton intracellular.Kere kere ni ibatan laarin genotype ati phenotype ninu awọn alaisan pẹlu awọn iyipada ninu awọn Jiini wọnyi, ati nitootọ ero yii wulo fun awọn ọlọjẹ DSC miiran.Kini idi ti diẹ ninu awọn alaisan ti o ni awọn iyipada FKRP ṣe afihan phenotype arun kan ni ibamu pẹlu WWS lakoko ti awọn miiran ni LGMD2I?Idahun si ibeere yii le wa ninu i) igbesẹ wo ni ipa ọna glycosylation ti o kan nipasẹ iyipada, tabi ii) iwọn hypoglycosylation ni eyikeyi igbesẹ ti a fun.Hypoglycosylation ti α-DG le tun gba diẹ ninu iwọn ibaraenisepo pẹlu ECM ti o yọrisi phenotype gbogbogbo ti o kere ju, lakoko ti iyapa lati inu awo inu ipilẹ ile ṣe alekun biba ti phenotype arun na.Awọn alaisan ti o ni LGMD2I tun ni idagbasoke DCM, biotilejepe eyi ko kere ju DMD lọ, ti o mu ki o ni kiakia ti agbọye awọn iyipada wọnyi ni ipo ti cardiomyocytes.
Subcomplex sarcospan-sarcoglycan ṣe igbega dida DHA ati ibaraenisepo taara pẹlu β-DH.Awọn sarcoglycans unidirectional mẹrin wa ninu àsopọ ọkan ọkan: α, β, γ, ati δ91.O ti ṣe apejuwe laipẹ pe c.218C> T missense iyipada ni exon 3 ti jiini SGCA ati piparẹ heterozygous apa kan ni exons 7-8 fa LGMD2D92.Sibẹsibẹ, ninu ọran yii, awọn onkọwe ko ṣe iṣiro phenotype ọkan ọkan.
Awọn ẹgbẹ miiran ti rii pe SGCD ni porcine93 ati awọn awoṣe mouse94 ṣe abajade ni ikosile amuaradagba ti o dinku ni subcomplex sarcoglycan, dabaru eto gbogbogbo ti DGCs ati yori si DCM.Ni afikun, 19% ti gbogbo awọn alaisan ti o ni SGCA, SGCB, tabi awọn iyipada SGCG ni a royin lati ni cardiomyopathy diated, ati 25% ti gbogbo awọn alaisan tun nilo atilẹyin atẹgun95.
Awọn iyipada ipadasẹhin ni sarcoglycan (SG) δ abajade ni idinku tabi isansa pipe ti awọn eka sarcoglycan ati nitorinaa DGC ninu àsopọ ọkan ati pe o jẹ iduro fun LGMD ati DCM96 ti o ni ibatan.O yanilenu, awọn iyipada ti o ni agbara-odi ni SG-δ jẹ pato si eto inu ọkan ati ẹjẹ ati pe o jẹ idi ti familial dilated cardiomyopathy97.SG-δ R97Q ati R71T awọn iyipada aibikita ti jẹ afihan ni iduroṣinṣin ni awọn cardiomyocytes eku laisi ailagbara pataki ti lapapọ DGC98.Sibẹsibẹ, awọn sẹẹli ọkan ti o gbe awọn iyipada wọnyi ni ifaragba si ibajẹ sarcolemma, ailagbara, ati aiṣedeede ẹrọ labẹ aapọn ẹrọ, ni ibamu pẹlu phenotype DCM98.
Sarcospan (SSPN) jẹ tetraspanin 25 kDa ti o wa ni agbegbe ni sarcoglycan subcomplex ati pe a gbagbọ pe o ṣiṣẹ bi scaffold amuaradagba99,100.Gẹgẹbi iṣiro amuaradagba, SSPN ṣe iduro agbegbe ati glycosylation ti α-DG99,101.Overexpression ti SSPN ni awọn awoṣe asin ni a ti rii lati mu alekun pọ si laarin iṣan ati laminin 102.Ni afikun, SSPN ti ṣe afihan lati ṣe ajọṣepọ pẹlu awọn integrins, ni iyanju iwọn ti crosstalk laarin awọn commissures rib meji, DGC, ati integrin-talin-vinculin glycoprotein be100,101,102.Knockdown ti SSPN tun yorisi ilosoke ninu α7β1 ni iṣan egungun asin.
Iwadi kan laipe kan fihan pe sarcospan overexpression ṣe alekun maturation ati glycosylation ti α-DG ni ara inu ọkan ni ominira ti galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown ni awoṣe mdx Asin ti DMD, nitorinaa dinku arun phenotype 101. Alekun glycosylation ti eka dystroglycan le mu ilọsiwaju pọ si pẹlu eka dystroglycan. ECM, nitorinaa dinku arun na julọ.Pẹlupẹlu, wọn ti fihan pe iṣaju iṣaju sarcospan dinku ibaraenisepo ti integrin β1D pẹlu awọn DGCs, ti n ṣe afihan ipa ti o ṣeeṣe fun sarcospan ninu ilana ti awọn eka integrin101.
Syntrophins jẹ ẹbi ti awọn ọlọjẹ kekere (58 kDa) ti o wa ni agbegbe si awọn DGC, ko funraawọn ni iṣẹ enzymatic ti inu, ati ṣiṣẹ bi awọn oluyipada molikula103,104.Awọn isoforms marun (α-1, β-1, β-2, γ-1 ati γ-2) ni a ti mọ ti o nfihan ikosile ti ara-pato, pẹlu α-1 isoform ti a fihan ni pataki julọ ni 105 iṣan isan iṣan.Syntrophins jẹ awọn ọlọjẹ ohun ti nmu badọgba pataki ti o ṣe ibaraẹnisọrọ ibaraẹnisọrọ laarin dystrophin ati awọn ohun elo ifihan agbara, pẹlu neuronal nitric oxide synthase (nNOS) ni iṣan ti iṣan106.α-syntrophin n ṣe ajọṣepọ taara pẹlu dystrophin 16-17 spectrin ašẹ atunwi, eyiti o sopọ mọ idi nNOS106,107 PDZ-abuda.
Syntrophins tun nlo pẹlu dystrobrevin nipasẹ awọn PH2 ati SU awọn ibugbe abuda, ati pe wọn tun ṣe ajọṣepọ pẹlu cytoskeleton actin 108.Nitootọ, awọn syntrophins dabi ẹnipe o ṣe ipa pataki ni pataki ni ilana ti awọn agbara ti cytoskeletal, ati α ati β isoforms ni anfani lati ṣe ajọṣepọ taara pẹlu F-actin 108 ati nitorinaa o ṣee ṣe ipa kan ninu ilana ti tensegrity ati biomechanics ti cellular ipa.Ni afikun, awọn syntrophins ti han lati ṣe ilana cytoskeleton nipasẹ Rac1109.
Ṣiṣatunṣe awọn ipele syntrophin le mu iṣẹ pada, ati iwadii aipẹ kan nipa lilo mini-dystrophin fihan pe ΔR4-R23 / ΔCT ikole ni anfani lati mu pada α-syntrophin bi daradara bi awọn ọlọjẹ DGC miiran si awọn ipele afiwera si WT mdx cardiomyocytes.
Ni afikun si ipa wọn ninu ilana ti cytoskeleton, awọn syntrophins tun jẹ akọsilẹ daradara ni ilana ti awọn ikanni ion 111,112,113.PDZ-binding motif ti syntrophins n ṣe atunṣe ikanni Nav1.5111 ti o gbẹkẹle foliteji ọkan, eyiti o ṣe ipa pataki ninu idasile ifarabalẹ inu ọkan ati idari.O yanilenu, ninu awoṣe asin mdx, awọn ikanni Nav1.5 ni a ri pe o wa ni isalẹ ati pe a ri awọn arrhythmias ọkan ninu awọn ẹranko 111.Ni afikun, ẹbi ti awọn ikanni ion mechanosensitive, ikanni ti o pọju olugba ti o pọju (TRPC), ti han lati wa ni ilana nipasẹ α1-syntrophin ni 113 ti ara ọkan ati idinamọ TRPC6 lati mu ilọsiwaju arrhythmias ni awoṣe Asin DMD112.Iṣẹ-ṣiṣe TRPC6 ti o pọ sii ni DMD ni a ti royin lati ja si awọn arrhythmias ọkan, eyiti o ni itunu nigbati a ba ni idapo pẹlu PKG 112.Mechanically, dystrophin depletion nse igbelaruge isan-induced influx ti [Ca2 +] i ti o ṣiṣẹ ni oke ti TRPC6 lati muu ṣiṣẹ, bi o ṣe han ni cardiomyocytes ati awọn sẹẹli iṣan iṣan ti iṣan112,114.Hyperactivation ti TRPC6 lati na isan jẹ ki o jẹ mechanosensor pataki ati ibi-afẹde itọju ailera ni DMD112,114.
Pipadanu dystrophin yori si lysis tabi ifasilẹ aami ti gbogbo eka DGC, pẹlu ipadanu atẹle ti ọpọlọpọ awọn iṣẹ-ṣiṣe mechanoprotective ati mechanotransduction, ti o fa abajade phenotype catastrophic ti a rii ni iṣan isan iṣan ni DMD.Nitorinaa, o le jẹ ironu lati ronu pe awọn RSK ṣiṣẹ ni ere ati pe awọn paati kọọkan dale lori wiwa ati iṣẹ ti awọn paati miiran.Eyi jẹ otitọ paapaa fun dystrophin, eyiti o han pe o nilo fun apejọ ati agbegbe ti eka sarcolemma ni cardiomyocytes.Ẹya paati kọọkan ṣe ipa alailẹgbẹ ni idasi si imuduro gbogbogbo ti sarcolemma, agbegbe ti awọn ọlọjẹ ẹya ẹrọ bọtini, ilana ti awọn ikanni ion ati ikosile pupọ, ati isonu ti amuaradagba ẹyọkan ninu DGC nyorisi dysregulation ti gbogbo myocardium.
Gẹgẹbi a ti han loke, ọpọlọpọ awọn ọlọjẹ DGC ni ipa ninu mechanotransduction ati ifihan agbara, ati dystrophin jẹ pataki ni ibamu si ipa yii.Ti o ba ti DGC wa ni be ninu awọn egbe, yi jerisi awọn ero ti o kopa ninu mechanotransduction pẹlú pẹlu integrins.Nitorinaa, awọn DGC ti ara gba gbigbe agbara anisotropic ati kopa ninu mechanosensory ati atunto cytoskeletal ti microenvironment intracellular, ni ibamu pẹlu awoṣe tensegrity.Ni afikun, Dp427m ṣe ifipamọ awọn ipa biomechanical ti nwọle nipa fifẹ awọn atunwi spectrin laarin agbegbe aarin aarin rẹ, nitorinaa ṣiṣe bi mechanoprotector nipa mimujuto agbara yiyọ 25 pN lori iwọn 800 nm ti o gbooro sii.Nipa pipin, dystrophin ni anfani lati “fifipamọ” ipa ti ihamọ-isinmi ti a ṣe nipasẹ cardiomyocytes10.Fi fun awọn oniruuru ti awọn ọlọjẹ ati awọn phospholipids ti o nlo pẹlu spectrin tun awọn ibugbe, o jẹ iyanilenu lati ṣe akiyesi boya spectrin tun unwinding ṣe iyipada awọn kinetics abuda ti awọn ọlọjẹ mechanosensitive ni ọna ti o jọra ti ti116,117,118.Sibẹsibẹ, eyi ko tii pinnu ati pe a nilo iwadii siwaju sii.